美国科学院院士Jonathan Seidman教授做客第101期大师讲坛-上海交通大学研究生院
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美国科学院院士Jonathan Seidman教授做客第101期大师讲坛

作者:张冰时间:2018-05-04摄影:来源: 点击数:


4月17日,美国科学院院士、美国艺术与医学院院士、哈佛大学医学院讲席教授Jonathan Seidman教授在交大医学院图书馆报告厅做客第101期大师讲坛,为交大师生带来题为“心肌病发病机制和治疗策略”的精彩报告。

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系统生物医学研究院张冰教授介绍了Jonathan Seidman教授在遗传学领域取得的诸多突破性进展,以及对心脏病因学研究做出的巨大贡献。同时,张冰教授还介绍与Jonathan Seidman教授开展合作研究的情况以及大师讲坛的情况。

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Jonathan Seidman教授介绍,心衰是人类死亡的主要病因,心肌病又是导致心衰的主要原因。心肌病分为继发性和原发性心肌病两种,原发性心肌病的发病病因一直不清楚。Jonathan Seidman教授课题组首次在病人家系中发现了Titin的突变可以导致原发性扩张心肌病的发生。Titin是人类迄今为止发现的最大蛋白质,是肌小节的组成部分,在Jonathan Seidman课题组研究之前,Titin的功能一直不清楚。Jonathan Seidman教授发现Titin的突变,特别是在蛋白C端的突变,可以导致Titin蛋白降解,肌小节Z带不能正常形成。采用IPS技术,在体外模拟心肌细胞的收缩,发现Titin的突变的心肌收缩和舒张功能都受到了严重的影响,从而导致扩张性心肌病的发生。通过Titin小鼠实验,Jonathan Seidman教授发现有些Titin突变尽管不能立即导致心肌病发生,但是这类病人对乳腺癌化疗药物的毒性极其敏感,非常容易在治疗的过程中形成心衰。因而建议Titin病人在化疗过程中,应该降低化疗药物的使用剂量。

Jonathan Seidman教授还介绍他们课题组近期在肥厚性心肌病领域的研究进展。肥厚性心肌病是指心室壁过度肥厚导致心肌不能有效扩张,射血功能产生障碍,极易导致猝死。上世纪九十年代,Jonathan Seidman教授以及他的夫人Christine Seidman教授在世界上首次报道了MYH7显性突变是心肌病的主要致病机制。Jonathan Seidman教授课题组近期采用冷冻电镜技术解析了MYH7蛋白结构,发现MYH7 ATP酶活性在肌丝结合的正面和反面的活性不同。而MYH7突变改变正反面ATP酶活性,继而导致肌丝收缩障碍。基于上述发现,Jonathan Seidman教授还筛选了小分子药物可以有效的矫正正反面ATP酶活性变异,从而有效纠正MYH7扩张性心肌病的发生。上述小分子化合物已经进入临床二期,为扩张性心肌病的治疗带来了曙光。

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在互动环节中,Jonathan Seidman教授回答了Titin N端突变导致心肌病的原因,Titin突变小鼠和MYH7突变小鼠杂交是否可以纠正心肌病发生等问题。讲座最后,大师讲坛组委会向Jonathan Seidman教授赠送了精心制作的泥塑人像作为纪念品,以表达交大学子对他到访由衷的感谢和诚挚的祝福。他也应邀留下大师手印和题字,并与大师讲坛组委会成员合影留念。

 

 

【嘉宾简介】

Jonathan Seidman,世界著名遗传学和心脏病学专家,美国科学院院士、美国艺术与医学院院士,现担任HHMI资深研究员,美国哈佛大学遗传学系讲席教授。Jonathan Seidman教授于1972年以优等成绩毕业于哈佛大学,1975年在威斯康星大学麦迪逊分校获得博士学位。1975-1979年在美国国立医学研究院(NIH)从事博士后研究,师从现代分子遗传和免疫学奠基人Philip Leder院士。1979-1981年他成为NIH独立研究员。1981年Jonathan Seidman教授和Philip Leder教授回到哈佛大学,共同建立哈佛大学医学院遗传学系。1988年他晋升为哈佛大学医学院遗传学系正教授,同年成为霍华德休斯研究所研究员。1995年起担任哈佛大学医学院Henrietta B. and Frederick H. Bugher讲席教授。

Jonathan Seidman已经发表了论文470多篇,其中120多篇文章发表在包括Nature, Cell, Science,NEJM和Nature Genetics等知名杂志上,引用3万多次。他曾获吉尔心脏研究所心血管研究突出贡献奖(Gill Heart Institute Award for Outstanding Contributions to Cardiovascular Research),布里斯托尔梅尔斯Squibb心血管研究奖杰出成就奖(12th Annual Bristol-Myers Squibb Award for Distinguished Achievement in Cardiovascular Research),法国科学院FONDATION LEFOULON-DELALANDE Le Grande Prix for Cardiovascular Research AWARD, 哥伦比亚大学卡茨心血管研究奖,美国心脏协会杰出科学家奖 (Distinguished Scientist Award, American Heart Association) 等诸多奖项。

【背景介绍】

遗传学是自然科学领域中探究生物遗传和变异规律的科学。人类的绝大部分疾病都和遗传变异相关。

Jonathan Seidman教授在人类遗传学领域做出诸多突破性贡献,发现并鉴定了T细胞受体的序列和基因组位置,阐明了多个与人类遗传性疾病的相关的致病基因,包括家族性低钙和高钙血症,新生儿重症甲状旁腺功能减退症,感音神经性耳聋,毕扬斯达综合征的致病基因。 Jonathan Seidman教授和其夫人Christine Seidman教授还是心脏遗传学的奠基人,首先发现并克隆了多个与心脏疾病的相关的基因:包括肥厚性心肌病的致病基因(MYH6, α Tropomysin, Troponin T和MYBPC3),扩张性心肌病的致病基因(TITIN, PLN, LAMINA/C和EYA4), Holt-Oran 综合征致病基因(TBX5和NKX2.50)等。他确立了遗传因素在成人心肌病以及先天性心脏病发病过程中的重要影响,开创了心脏病遗传学研究的先河。Jonathan Seidman教授实验室还构建了包括TBX5和PLN等多个转基因小鼠模型,系统阐述了钙稳态和转录调控对遗传性和获得性心衰的作用机制。上述开创性的工作对于心脏疾病的诊治起到极大的推动作用。

 

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